周口锚索厂家

　　尽管含氮杂环芳烃在小分子药物中庸俗期骗，但芳基卤化物与含有这些环的胺进行钯催化C-N交叉偶联反映仍具有挑战，因为这些环冒失通过配位到金属中心而取代配体，从而致催化剂失活。新式二烷基联芳基膦配体FPhos配位的安祥钯催化剂的出现不错猛进程管束这问题。FPhos配位的预催化剂冒失有遏止氮杂芳烃配位引起的催化剂失活，从而冒失地促进多种路易斯碱芳基卤化物与仲胺(包括官能团化的药物)之间的C-N偶联反映。

　　序论

　　钯催化的C-N交叉偶联反映是成药物分子常用的反映之，并在多个域中有着庸俗期骗。尽管大无数FDA批准的小分子药物中含有N-杂环，但当二胺为底物时，与N-杂环芳烃的钯催化偶联反映相通具挑战。在以往的商议中，RuPhos被以为是仲胺偶联的佳配体，但在催化仲胺与N-杂环芳烃的偶联经过中催化剂用量较，反映技能较长。JackiePhos/CPhos亦然常用的配体，主要期骗于α-支链仲胺的偶联，然则在N-杂芳烃偶联反映经过中也推崇较差。

　　配体野心与筛选周口锚索厂家

　　为了建筑种具有化空间位阻的新式配体，用于促进N-杂芳烃存鄙人仲胺的偶联反映。先，将已报谈的催化剂期骗于N-杂芳基卤化物与仲胺的偶联反映中，并以代表的非遏止底物组3a为模范底物，对不同配体的预催化剂的活进行评估。后果标明，L2在模范底物3a中的产率于L1，但在N-杂芳烃产物3b-c的成中，L1-L2均推崇出较低活。初为伯胺偶联建筑的GPhos(L3)可通过遏止底物配位来止催化剂失活，但其制备的预催化剂P3在3a-c中的产率低，可动力于其过大的空间位阻不利于仲胺参与反映。3′,5′-二叔丁基的L4，空间位阻有所质问，但其反映与L2颠倒，测与残留的3-OtBu基团联系。比较之下，具有较小3-OMe取代基的L5用于反映时3a-c的产率显贵提。

　　为谈判L5活升迁的结构原因，特等系统测验了3′,5′-取代基空间位阻对反映的影响。跟着取代基由tBu纪律减小为iPr、Et和OiPr，吡啶底物3c的产率着落，而3a-b的产率保合手或略有升迁(L5-L8)。该各异可动力于较小取代基提了Pd位点的可及，从而促进仲胺和N-杂芳烃的协同结。此外，吸电子取代基可能在不钝化杂芳烃的情况下促进偶联反映。基于上述假定，野心并成了FPhos(L9)，其在3′,5′-位引入体积较大且强吸电子的三氟甲基取代基。L9在统统模子反映3a-c中均推崇出活。

　　为了好地领路L9的异能，将L9的分子刻画符与Kraken有机膦(III)刻画符库中1,558个单齿膦配体进行比较，并结主因素分析(PCA)，发现L9出目下PCA图中密度相对较低的区域。L9的膦孤对电子的当然键轨谈占据率(NBOLP_P，个与σ供电子能力联系的刻画符)在二烷基联芳基膦中处于80百分位。关联词，锚索L9与其他二烷基联芳基膦显贵的差异在于其空间位阻特。其空间位阻较大的构象，这可通过Sterimol的长度(L)和大宽度(B5)量化，这两个参数相关于其他二烷基联芳基膦和庸俗的Kraken化物库均处于80百分位。该配体在钯隔邻具有相对较的可及，这不错通过其埋藏大宽度参数(埋藏Sterimol B5)来料想，该参数在二烷基联芳基膦中处于小值之(20百分位)。从举座上看，L9推崇得像个大配体，冒失遏止因N-杂芳烃配位而致的催化剂失活；但它具有构象活泼，要时不错收缩空间位阻，从而使大的仲胺冒失与Pd结。

　　在结构层面，L5-L9中ipso-C电子密度的质问致Pd主要与含膦环上的3-OMe发生O-配位(O-配位P5已获取单晶)，而非传统的C-配位。比如，带有3-OMe取代基的2′,6′-二取代联芳基膦配体(举例BrettPhos(L10))，O-配位异构体仅当作极少构象存在。密度泛函表面(DFT)计较标明，P9(2.66 )和P10(2.58 )的C-配位异构体中Pd-Cipso距离存在显贵各异。2′,6′-二取代(L10)会在膦烷基取代基与不含膦的环之间引入空间位阻，不利于O-配位异构体的酿成，而3′,5′-二取代则能大截至地减少这种空间位阻。

　　O-配位异构体的势可能使P9在仲胺偶联反映中具有势，从而保护Pd受N-杂芳烃的配位失活作用。固然O-配位催化剂由于摒除速率比C-配位催化剂慢，而被以为不适用于伯胺偶联反映。但关于摒除容易的较大仲胺而言，这种流毒并不昭着。咔唑曾经被阐明具有访佛的反映遏止和抗失活之间的暗昧规模。咔唑是种已知的既能遏止C-N偶联反映，又能通过与Pd氧化加成配物配位来止催化剂失活的添加剂。

　　底物拓展

　　FPhos配位的预催化剂P9冒失以较低催化剂用量竣事多种含N-杂芳环芳基卤化物与仲胺的交叉偶联。底物规模包括吡啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、氮杂苯并呋喃、氮杂吲哚、吲唑、苯并噻唑和苯并咪唑。卤素取代位置不错辱骂杂芳环或杂芳环非活化位置。除常用芳基氯化物外，P9还能偶联芳基溴化物，并在芳基溴化物存鄙人选拔胺化芳基碘化物。邻位取代芳基卤化物也能有偶联，因L9可使仲胺与位阻较大的氧化加成配物配位。

　　环状胺偶联能顺利反映，包括四元环、五元环、六元环和七元环。在N-杂芳烃存鄙人，α-支链仲胺仍可芳基化。与先前L2配位的预催化剂比较，6f成所需Pd和配体少，反映技能显贵质问(1h vs 16h)。环状及非环状苯胺也能收效偶联。讲理条款下，未保护酚、酸氨基甲酸酯和亲电腈等敏锐官能团也可兼容。

　　为展示P9多期骗庸俗，多种复杂药物分子也进行了反映，可竣事偶联，包括芳基氯化物与仲胺。配位N-杂芳烃如喹、吡啶、1,2,4-三唑和嘧啶均能顺利反映。即使在复杂体系中，芳基溴化物在芳基氯化物存鄙人可选拔胺化。酸官能团耐受素雅，包括未保护醇和羧酸。

　　综上，新式联芳基膦配体FPhos(L9)可用于制备活且抗失活的Pd预催化剂，用于可配位的N-杂芳烃与仲胺的偶联。其的催化能主如若两个面的原因：1)选O-配位构象，保护Pd受N-杂芳烃配位失活；2)非膦环上3′,5′-二取代酿成特空间位阻，使较大仲胺顺利偶联。

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